1. 仿制藥生物等效性

1984年藥品價格競爭與專利補償法案（以下稱Hatch-Waxman法案）的頒布，使仿制藥生產商更容易進入美國藥品市場。Grabowski和Vernon 記錄了由此產生的仿制藥的使用率增加：在20世紀80年代初，仿制藥（占總量的比例）平均使用率為10％，但在20世紀90年代中期上升到40％。 Berndt and Aitken的調查則表明1999年到2004年間，其份額從49.7％上升到74.5％。

Hatch-Waxman法案之后，仿制藥的使用率明顯增加，表明藥物的可及性和可負擔性使患者的福利被大大提高，但是仍然有值得深思之處。生物等效性標準僅要求證明仿制藥與原研藥在正常健康人群中生物等效，并不包括目標病人。正如上文所說，使用已被批準的仿制藥替換原研藥，或者替換另一種仿制藥時，在某些病人身上，已經出現了嚴重的問題。

此外，我們對在不同仿制藥之間替代使用的風險知之甚少；原則上，兩個仿制藥均與原研藥生物等效，但是他們之間不一定是等效的。如聯邦法規所訴，當最小中毒血藥濃度與最小有效血藥濃度的差小于2倍，或者半數致死量與半數有效量之間的差異小于2倍時，該藥物為窄治療指數藥物（https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/320.33）。如果利益不夠大或者有臨床替代藥物的話，窄治療指數藥物通常是不會被研究的。在這種情況下，即使濃度方面有微小的變異，都會引起無效治療或者毒性反應。這些藥物的仿制藥替代必須小心應對。

蔣文蕾（FDA仿制藥辦公室的研發與標準辦公室副主任）指出，FDA將繼續更新關于窄治療指數藥物的BE指南，比如華法林，他克莫司，苯妥英，左旋甲狀腺素和卡馬西平。這意味著FDA已經認識到對于窄治療指數藥物，需要有不同的BE標準。

一個相關問題是，消費者往往不會總是買到來源相同仿制藥。藥品短缺問題也會導致藥店經常從境外采購仿制藥。最終，進口藥物引發了監管問題。

FDA所面臨的問題以及消費者承擔的后果是復雜的。此文旨在總結未來可能出現的主要問題，并強調潛在的關注和改進的領域。

2. 生物等效標準

生物利用度可評估“被吸收進入全身循環的口服給藥劑量的相對分數”，換句話說就，生物利用度可以衡量給藥后，在某些特定時間點有多少藥物（一般指其活性成分或相關成分）進入病人身體循環。

用于衡量生物利用度的參數通常有血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）以及最大血藥濃度（Cmax）。如果兩種制劑的幾何平均響應比率的90％置信區間為0.8-1.25，則建立了平均生物等效性。盡管FDA很清楚地表明藥物吸收的速率是非常關鍵的因素，但是FDA在評價歷史上曾經忽略達峰時間（Tmax）以及藥時曲線上的其他因素。假如Cmax 在可接受范圍內，那么仿制藥與原研藥之間小時間的差異將很少被考慮，尤其是對于長效制劑。

3. 從原研藥替換為仿制藥

將原研藥替換為仿制藥是非常復雜的過程，并且需要臨床評價來避免對病人造成傷害。我們先引用一些案例，來說明原研藥與仿制藥替換帶來的不良反應。

左甲狀腺素

2008年內分泌學會發表了一篇文章，發現不同來源的同種藥物，即使聲稱含有相同劑量的活性成分，但是實際給予患者的活性成分是有差異的。

內分泌學會強調，在2007年，FDA收到了160起與更換來源的左甲狀腺素有關的不良反應報告。其中大多數（85％）是藥劑師在沒有處方知識的情況下進行替換的。從1987到1994年之間，FDA收到了58例關于左甲狀腺素的不良反應，均是效力過低或者效力過高。這些報告促使FDA要求左甲狀腺素在上市前必須經過FDA審批。在此之前，左甲狀腺素作為“Grandfather”藥物，無需FDA審批即可上市。美國甲狀腺協會在2012年發表的一項研究發現，某種仿制的左旋甲狀腺素產品與創新產品Synthroid在先天性甲狀腺功能低下癥兒童中不具有生物等效性。

英國MHRA也曾討論過關于左甲狀腺素片相似的問題。2011年，MHRA收到了許多關于Teva的左甲狀腺片的專家報告。2012年關于Teva的調查導致該產品在市場上暫停銷售。

其他報告，顯示同一產品的不同批次也存在該問題。在審查左甲狀腺素類藥物不良反應報告時，MHRA發現19％的報告顯示，該藥在控制促甲狀腺激素（TSH）水平方面缺乏效力。3%的不良反應是由原研藥轉換為仿制藥后發生的。

癲癇藥物

羅切斯特大學強癲癇研究中心的報告顯示三分之二的病人在從原創藥替換為仿制藥時會發生突發性癲癇。

Burkhardt等人的另一篇論文記錄了8名成年患者是如何在使用仿制苯妥英鈉后癲癇發作頻率增加的。

移植后免疫抑制劑

與其他藥物不同，移植后藥物有更多可能的并發癥和相互作用。比如，SangCya口服液是一種仿制的環孢素修飾藥物，由于與蘋果汁共同服用后，就不在生物等效而被撤市；這是很大的問題，因為蘋果汁是非常普遍的兒童口服液的輔料。

WellbutrinXL

2007年，收到患者在將Wellbutrin XL 300（當時普遍使用的抗抑郁藥，是由葛蘭素史克公司銷售，由Biovail公司生產的鹽酸安非他酮緩釋制劑）換為Budeprion XL 300（由Teva公司銷售，美國Impax公司生產的仿制藥后投訴。

比如，換為仿制藥后感到頭痛，焦慮，壓抑，失眠，甚至有從未自殺過的人想到要自殺。

一項調查顯示，雖然仿制藥Budeprion XL 300與原研藥Wellbutrin XL 300的活性成分相同，但是二者的釋放速度有很大的差異（圖1）。該仿制藥的藥時曲線不像是每日一次的制劑，更像是一個速釋制劑。

這個問題產生的原因是，原研藥物本身的專利已經過期，但是釋放機理的專利還未到期。原研藥上有一層膜，可以使藥物隨著時間一點一點釋放，而仿制藥就是一個傳統的片劑。

許多專家可能沒有注意到這個差異。

圖1顯示了通過測量150mg的Budeprion與Wellbutrin XL的藥時曲線而得到的生物等效性結果。這也是用于批準300mg生物等效性的數據。

值得注意的是Wellbutrin 的數據是由Teva提供的，而非其持有者GSK。AUC代表血液中的藥物濃度，是相似的，但是達峰濃度和吸收速度是不同的，這有可能會導致臨床結果不同。盡管吸收速度不同，但是FDA仍舊批準這兩個產品是生物等效的。

2010年，FDA親自做了包含24例受試者的試驗。結果表明，BudeprionXL 300 的最大血藥濃度只有Wellbutrin XL300的75%，在某些受試者中，甚至不到40%。

Concerta®

2014年11月，FDA 將Mallinckrodt 和 Kudco的仿制藥評級由AB改為BX。這意味著，它們仍舊是通過審批的并且可以開具處方使用，但是不再被推薦給藥房或藥師自動替代原研藥Concerta®（哌甲酯）了。Concerta®是一種治療注意力缺陷多動癥障礙（ADHD）的藥物。

4. 仿制藥之間的替代

1984年頒布的藥物替代法案允許藥物替代。現在，所有的州都有相關的法律允許藥師在填寫處方時進行產品選擇，除非醫生寫了“按所寫發藥”。該法旨在通過用更低價格的仿制藥替換較高價格的原研藥而節約消費者的花費。許多州禁止窄治療指數仿制藥替換，或者要求醫生寫明替換注意事項。

仿制藥之間的替換是非常值得關注的。每種仿制藥的生物利用度可能彼此不同。但對這種替換的安全性和有效性的影響還沒有得到充分的研究，特別是當藥房將一種仿制藥物換成另一種有相同FDA評級的仿制藥時。

5. 仿制藥的國際生產監管

至此，我們已經剖析了仿制藥生物等效失效的問題。但是這些問題會變的非常復雜，因為很多仿制藥時購買于海外。其中超過80%的原料藥，40%的片劑膠囊購買于海外。FDA的生產與質量辦公室向不符合cGMP 的公司發出警告信，2014年，向18個公司發出了警告信，其中，中國6家，印度6家，約旦，澳大利亞，意大利，德國和香港各1家。

2004年，印度仿制藥公司Ranbaxy的高級經理發現了一個涉及多種產品的數據造假系統。然而，這些Ranbaxy制造的需要產品已經被多國藥監局批準并上市。最終30種產品在美國撤市[8]。

眾所周知，Ranbaxy的產品在包括美國在內的全世界均有銷售。舉報人迪內什•塔庫爾（Dinesh Thakur）描述了Ranbaxy如何在監管薄弱的國家故意通過偽造數據而上市的。Ranbaxy故意向美國的7名犯罪分子銷售假藥并且沒有向政府報告其產品不符合標準。最終，Ranbaxy承擔了高達5億美元的罰款。

Ranbaxy丑聞之后，FDA和MHRA向印度其他公司采取了相似行動。FDA的工作重點在于缺乏數據完整性或者質量和安全性不能滿足預期標準的產品。在此期間，至少12家印度公司被禁止向美國出口產品。

這些案例中，涉及許多大公司，某些印度小公司也受到了進口禁令，比如Amsal Chem，Fleming Laboratories, Kamud Drugs, Konduskar Laboratories, Nivedita Chemicals, Promed Exports, Posh Chemicals, Smruthi Organics, Stericon Pharma, Unique Chemicals, Vignesh Life Science, Wintac, Yag Mag Labs, and Global Calcium。

在不受管制或監管不力的市場上進行的這類造假行為，使得衡量仿制藥對原研藥物的治療等效性這個本來已經很難的問題又增添了另一層復雜性。然而，這些問題實際上也存在于本土市場。隨著越來越多的低質量仿制藥替代，FDA檢查了許多生產企業，發現其生產及記錄保存存在諸多不合規現象，12家美國公司存在這方面缺陷。

6. 政策思考

在2013年《安全與創新法案》頒布后，FDA的監管范圍已經從確保美國生產的藥品的安全有效擴大到監督國內外生產的器械和藥品的質量。這就要求增加藥物警戒的頻率和程度，尤其是市場監督。至今為止，這樣的監督似乎還沒有，可能是因為FDA認為，只要監管好生產就能保證產品質量。

一個可能有用的解決辦法是，一旦這些國外制造的產品在過去10年中出現過質量問題而導致正在接受額外的合規檢查，FDA就有權阻止其產品進口，而不必等到拿到不良反應報告后，因為在這種情況下，不良反應報告往往是很難拿到的。

此外，提高生物等效性數據的透明度可能有助于解決一些問題并且使醫生和消費者能夠做出更好的選擇。這是第88屆紐約州議會大廈（D-NY）州議員艾米·鮑林（Amy Paulin）及其同事提出的立法目標。他們希望將產品賣到紐約的公司公開其生物等效性數據，即使FDA沒有這么要求。目前，生產商可以在不進行新的生物等效性研究的情況下變更原料藥（或者其他輔料）的供應商（如果這些原輔料是在其ANDA列表中）。然而，來自不同供應商的同一物料可能會導致成品得到不同的結果。

藥品標簽的透明度可以幫助醫生和患者，也可以幫助購買者并且獎勵對質量投資較多的生產商。Woodcock and Wosinska認為，由于質量方面的不透明，導致生產商幾乎沒有動力將提高質量作為重點[9]。今后，標簽可能需要包含制造商（cGMP證書持有人），以便臨床醫生將質量監督報告與生產商聯系起來。