齊魯制藥研發戰線再傳佳音！

經過科研人員近6年的艱苦科研攻關，齊魯制藥又一重磅炸彈抗癌新藥注射用硼替佐米于近日獲國家藥品監督管理局批準，即將進入國內市場。這是繼吉非替尼上市一年半內，公司獲批上市的第二個分子靶向抗腫瘤藥物。

硼替佐米是目前臨床治療多發性骨髓瘤的一線特效靶向藥物，齊魯制藥這一成果，將為國內數以十萬計的病患帶來更多的用藥選擇，惠及眾多人群。

在被免疫療法、抗體藥物等熱詞頻頻刷屏的當今腫瘤藥物研發領域，“多發性骨髓瘤”“硼替佐米”等關鍵詞聽起來不那么時髦。但當我們了解了硼替佐米及其在多發性骨髓瘤治療中的地位、了解了齊魯制藥的硼替佐米開發概況之后，我們會重新認識這個疾病、認識硼替佐米，并進一步加深對齊魯制藥在仿制藥研發方面所秉持的理念和取得成效的認識。

發病率逐年上升的第二大血液系統惡性腫瘤多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一種常見的血液系統惡性腫瘤，是繼淋巴瘤之后的第二多發的血液系統惡性腫瘤，以骨髓中克隆性漿細胞惡性增殖為特征，臨床表現為高鈣血癥、腎功能不全、貧血和骨質破壞等。

2018年，美國癌癥協會估計美國MM新發病例為30770例（發病率約9-10/10萬），新死亡病例為12770例；而2004年報道新發病例為15270例，新死亡病例11070例，新發病例數增長較快。我國MM發病率比歐美略低，2000年初報道的發病率為1-2/10萬，隨著醫學診斷水平的提高和人口老齡化，發病率應逐年提升，有業內人士預計，當前這一數據約為6-10/10萬。

巨大療效突破，大幅延長患者壽命甚至治愈

MM的治療以藥物為主。二十世紀，以烷化劑為主組成的治療方案在臨床使用長達四十年，總體緩解率低，毒副作用較大，患者中位生存期僅3-4年。

自二十世紀末開始，兩類新型藥物的出現給MM的治療帶來突破。一類是免疫調節劑，如Celgene公司開發的沙利度胺、來那度胺；一類是蛋白酶體抑制劑，如Millennium公司開發的硼替佐米。
 
過去十幾年來，MM患者的緩解率得到大幅提升，中位生存期延長到5-7年，少部分低危患者甚至能夠治愈，很大程度上是因為這兩類新型藥物的廣泛應用。

硼替佐米作為首個蛋白酶體抑制劑，自2003年首次上市以來，臨床應用迅速擴展，在初診、復發患者中獲得大量臨床應用證據，使該藥成為所有MM患者的基礎治療藥物。

美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）多發性骨髓瘤指南（2018年版）中，優先推薦五種聯合用藥方案用于初診患者的誘導治療，硼替佐米是其中四種方案的主要藥物。

免疫調節劑來那度胺作為MM治療的另一種新型藥物，也是誘導治療、復發患者治療的主要藥物之一，而且是唯一獲NCCN（2018年版）優先推薦用于維持治療的藥物。該藥同樣是國內企業爭相仿制的目標。

擁有獲諾貝爾獎“基因”的藥物 多年位列全球抗腫瘤品牌藥銷售TOP10榜單

硼替佐米是高選擇性的可逆性蛋白酶體抑制劑，由Millennium公司開發，由西方國家公司分別在全球不同地區銷售。

蛋白酶體是溶解蛋白的大分子復合物，通過泛素——蛋白酶體途徑參與多種蛋白質和調節蛋白的降解過程，從而參與血管新生、細胞黏附、細胞因子生成和細胞凋亡等多種細胞生物過程。泛素——蛋白酶體通路成為腫瘤藥物發現的重要靶標，一系列藥物被開發出來。該通路的發現者因該成果獲得2004年度諾貝爾化學獎。

 泛素——蛋白酶體通路的蛋白質降解圖示

（圖片來源： Development of the Proteasome Inhibitor PS-341. The Oncologist, 2002, 7:9-16.）

硼替佐米最初合成于九十年代初，1998年進入臨床，2003年5月通過快速通道被美國FDA批準為MM的三線治療，其后逐步成為基礎治療藥物。

硼替佐米作為MM的突破性藥物，其優勢主要表現在以下方面：1. 發揮作用快。傳統藥物至少需要治療1年才能達到平臺期，而硼替佐米僅需約1個月即可起效。2. 療效顯著。單藥應用效果明顯，與其他藥物聯用有顯著協同效應。3. 安全性高?？蓱糜谀I功能不全患者。4. 對干細胞損傷小。能夠為自體干細胞移植患者采集足夠的干細胞。因此，含硼替佐米的方案成為MM治療的優秀選擇。

該藥物的發現獲得醫藥界廣泛關注。2004年獲藥品成就獎 “年度腫瘤學化合物”稱號；2006年獲制藥界最高榮譽—國際蓋倫獎（Prix Galien），被譽為“腫瘤治療的革命，多發性骨髓瘤治療的重大進步”。

隨著硼替佐米在MM治療中基礎用藥地位的逐步確立，該藥臨床應用迅速擴大，2016年全球銷售額達25億美元，并連續數年位列全球抗腫瘤品牌藥銷售TOP10榜單，是名副其實的重磅炸彈級藥物。

硼替佐米原研品于2005年進口我國，隨著國內臨床對該疾病和該藥的認識，原研品銷售逐年遞增，藥價格較高，患者每個療程（3周）的藥品費用達數萬元，是限制國內患者應用的主要因素。

除用于多發性骨髓瘤外，硼替佐米還于2006年被美國FDA批準用于套細胞淋巴瘤的治療。

高品質齊魯硼替佐米有望走出國門，惠及世界

齊魯制藥是國內主要抗腫瘤藥物研發和生產企業，從上世紀八十年代開始，就將抗腫瘤藥物作為主要開發方向，歷經三十余年，持續上市一系列重要藥物，為滿足國內臨床亟需做出了貢獻。

對硼替佐米的開發，公司一如既往地秉持高品質仿制的理念。在開發過程中，始終遵循與原研藥充分對比的原則，并對數十個可能產生的雜質進行了充分研究，綜合該藥的USP論壇質量標準和進口品注冊標準制訂了更加嚴格的內控標準。

在該藥注冊審評期間，適逢國家藥品注冊政策大變革：大幅提升仿制藥研究要求，開展仿制藥一致性評價，加強研發現場核查等。齊魯制藥開發的硼替佐米原料藥及制劑在通過了一系列嚴格審評和嚴格核查之后，最終獲得國家藥品監督管理局批準上市。

在國內注冊的同時，公司正在開展該藥的國際注冊。2017年，齊魯制藥已經就硼替佐米注射劑向美國、歐盟提交ANDA，將陸續獲得批準。

硼替佐米的開發成功，是齊魯制藥以品質取勝的研發理念的又一具體體現。未來幾年，遵循這個理念開發的包括抗體藥物在內的一系列重要藥物將陸續上市。這些藥物的上市，將為提高我國重要藥物臨床可及性、減輕患者經濟負擔做出貢獻，盡到一個民族制藥企業應負的社會責任。

文章來源：齊魯制藥公司網站